安永看生物医药肿瘤靶向疗法篇之EGF

引

言

年7月23日由上海市委书记李强主持召开科技创新型企业座谈会上，沪上10家科技创新企业负责人结合企业自身发展和创新实践作了发言。作为唯一的生物医药企业代表，艾力斯董事长杜锦豪就建立重点企业差异化的扶持机制、加快构建创新药IND、NDA快速通道、制定创新药尽快惠及患者务实举措、优化更有活力的人才环境等献计献策*。

艾力斯于年12月2日以第五套标准在上海证券交易所科创板挂牌上市。年3月其自主研发的1类新药抗非小细胞肺癌靶向药甲磺酸伏美替尼（“伏美替尼“）获批上市，并于6月底与美国ArriVent生物医药公司达成海外独家授权合作协议**。艾力斯和伏美替尼悄然绽放，再次把EGFR带入了我们的视野。为此，安永生命科学与医疗健康行业服务组团队开启了与杜锦豪先生的展开对话。

对话行业大咖

Q

肺癌靶向疗法领域，不断有新靶点被发现，而EGFR却始终热门。在您看来，是什么使得EGFR持续成为肺癌治疗的热门靶点，它的优势以及目前相关抑制剂研发的重点是什么？

杜锦豪董事长：

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，我国年肺癌发病人数约81.6万，死亡人数约71.5万，均占世界首位。在肺癌患者中，NSCLC（非小细胞肺癌）人群占85%；亚洲肺癌人群的EGFR突变约占50%，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的NSCLC中最为常见。

肺癌分子靶向药物治疗是近年来发展非常迅速的新兴肿瘤治疗方式，与传统的化疗相比存在着巨大的治疗优势。第一代EGFR抑制剂吉非替尼及厄洛替尼在临床上的大规模应用，有效缓解了具有敏感EGFR突变的NSCLC肺腺癌病人的病情。

但是，大部分EGFR敏感突变病人其无进展生存期PFS不超过12-14个月，随即病人对此类药物产生耐药性。通过对病人获得性耐药机制的研究发现，在EGFR20号外显因子中TM点突变是病人产生耐药性的关键因素之一。临床统计表明大约有高达50%的病人是由于TM这一机制导致的对第一代EGFR-TKI药物吉非替尼和厄洛替尼所产生的耐药性。

为了克服EGFRTM突变所产生的耐药性，科学界及工业界尝试使用第二代EGFR-TKI药物（如阿法替尼Afatinib）来解决这一临床难题，但临床试验证实该类药物无法有效克服该类病人的耐药问题。针对第一代EGFR抑制剂的耐药性这一未被满足的巨大临床需求，近年发展出了第三代EGFR抑制剂，其主要特点是对正常野生型EGFR抑制较弱，而对EGFRTM突变的抑制活性大大增强。

Q

EGFR是个成熟靶点，在艾力斯伏美替尼之前，国内获批上市的第三代EGFR-TKI已经有阿斯利康奥希替尼和豪森/翰森阿美替尼。最近又因进入医保，奥希替尼和阿美替尼大幅降价64%左右。您怎么看待这些信号为伏美替尼带来的市场竞争？

杜锦豪董事长：

刚才所提到的国际癌症研究机构的数据已经说明EGFR有巨大的临床需求，三款产品远远未能满足市场需求。

伏美替尼是第三个在国内上市的第三代EGFR-TKI小分子靶向药，但是从分子结构到临床特点都有别于已经上市的同类产品。在第三代EGFR-TKI同类药物中，伏美替尼在四个方面显示独特性。

首先，因其主要活性代谢产物AST与原型药AST均可强效抑制EGFR敏感突变和TM耐药突变，伏美替尼具有双活性。

其次，伏美替尼只对突变EGFR起作用，对野生型EGFR几乎无抑制作用，因此具有高选择性，由此带来更高的安全性，即伏美替尼的与药物相关的严重不良反应少。在伏美替尼的注册临床研究中，各项/=3级可能的药物相关不良反应发生率均1.5%。

另外，伏美替尼具有强效缩瘤的特性。一项单臂临床试验数据显示，伏美替尼对EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者治疗的客观缓解率（ORR）达74.1%。该研究结果在年3月27日，于全球知名医学期刊《柳叶刀?呼吸医学》发表。

最后，伏美替尼治疗肺癌脑转移患者的疗效非常突出。在今年召开的第21届世界肺癌大会上公布的研究结果显示，80mg伏美替尼治疗脑转移肿瘤病灶的ORR（CNSORR）为60.0%，而mg伏美替尼组的CNSORR达到84.6%，CNS疾病控制率（DCR）%，疗效具有临床意义。

Q

市场上还有多个EGFR产品在申报临床，也出现了仿制药。扎堆研发问题一直是业内关心的问题。对于尚处于研发早期的公司来讲，您觉得从商业角度EGFR是否仍然值得大量的研发投入？

杜锦豪董事长：

EGFR尚有大量的临床需求未被满足，EGFR的持续研究具有临床意义和商业价值。研发投入的大头在临床，所以要重视临床前研发的差异化。通过创新的设计、创新的结构实现差异化。除了三代EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂之外，艾力斯同时还在研发四代EGFR抑制剂及其它抗肿瘤靶向药品种。艾力斯第四代EGFR-TKI将与第三代EGFR-TKI具有相互独立的耐药谱，可构成完整的治疗循环，期待第四代EGFR抑制剂实现EGFR突变肺腺癌治疗慢病化的新突破。除了EGFR精准治疗外，艾力斯同时也开展了KRAS精准治疗这一未被满足的巨大临床需求的研发。

我们还将接续奋斗，再抢出来一些新药品种，将来甚至实现对进口产品的替代。

“创新致远、福泽苍生”，这是杜锦豪先生为艾力斯定下的使命。

安永观点

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三代EGFR-TKI三足鼎立，国内市场格局或将初定。

来自弗若斯特沙利文的数据显示，年，中国EGFR-TKI药物市场规模为65.2亿元，预计年将达到.7亿元，年复合增长率为22.9%。截至目前，国内已有三款第三代EGFR-TKI上市。阿斯利康的奥希替尼有先发优势，豪森/翰森阿美替尼及艾力斯伏美替尼凭借各自的独特性强势加入竞争。经过一段时间后，三家或将初定EGFR-TKI在国内的市场格局。后面再有获批的三代EGFR-TKI产品，若无差异性优势上市或有压力。

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